Corre o ano 1566. Tras fuxir da ocupación veneciana de Creta, a súa illa natal, o pintor Domenicos Theotocopoulos (Nick Ashton) chega a Venecia e comeza a traballar no estudio de Tiziano, onde pronto destaca sobre o resto dos artistas. Alí é descuberto polo Niño de Guevara (Juan Diego Botto), un sacerdote español co que mantén unha estraña relación. Anos despois, o pintor trasládase a Madrid e namórase de Jerónima de las Cuevas (Laia Marull), filla dun nobre militar, coa que ten un fillo. A parella establécese en Toledo, cidade na que El Greco trunfa como artista. A súa privilexiada posición lévao a rodearse das máis altas esferas políticas e relixiosas, incluíndo ao seu antigo amigo Niño de Guevara, agora convertido no Gran Inquisidor. Aínda que o profundo rexeitamento que o artista sente pola Inquisición pronto o levará a enfrontarse abertamente con el.